Semakin jelas bahwa peradangan kronis meningkatkan risiko berkembangnya kanker dan mendorong perkembangan dan metastasis tumor. Penyakit radang usus kronis merupakan faktor risiko pasti untuk jenis kanker kolorektal (CRC) yang dikenal sebagai kanker terkait kolitis (CAC). Secara khusus, pasien dengan kolitis ulseratif (UC) yang sudah berlangsung lama memiliki risiko lebih tinggi untuk mengembangkan CRC, dengan prevalensi hingga 20% dalam 30 tahun sejak timbulnya UC. Penyakit radang usus ditandai dengan produksi sitokin pro-inflamasi yang tidak normal dan infiltrasi sel imun yang masif, yang mendorong perkembangan dan perkembangan keganasan.
Baru-baru ini, para peneliti dari Rumah Sakit Afiliasi Pertama Universitas Ningbo menerbitkan sebuah artikel berjudul "Translokasi nuklir tioredoksin-1 mendorong perkembangan kanker kolorektal melalui modulasi sumbu pensinyalan IL-6/STAT3 melalui interaksi dengan STAT3" di Theranostics. modulasi sumbu pensinyalan IL-6/STAT3 melalui interaksi dengan STAT3" di jurnal Theranostics, yang memberikan wawasan baru ke dalam mekanisme aktivasi STAT3 yang dipicu IL-6- dan mengidentifikasi translokasi nuklir Trx-1 sebagai target terapi potensial untuk pengobatan CRC dan CAC sebagai target terapi potensial.
Thioredoxin 1 (Trx-1) adalah protein redoks kecil yang terletak terutama di sitoplasma. Ekspresinya meningkat pada beberapa kanker termasuk kanker kolorektal (CRC). Namun, peran translokasi Trx-1 ke nukleus pada kanker tidak diketahui. Dalam penelitian ini, kami mengeksplorasi peran translokasi nukleus Trx-1 dalam perkembangan kanker kolorektal.
Western blot dan imunofluoresensi digunakan untuk mendeteksi ekspresi Trx-1 dan STAT3. Ko-imunopresipitasi digunakan untuk menganalisis interaksi endogen Trx-1, STAT3 dan musin nuklir 1 pada sel CRC. Analisis imunohistokimia pewarnaan nuklir Trx-1 dan pSTAT3 pada jaringan kanker kolorektal manusia. Model karsinoma terkait kolitis (CAC) yang diinduksi AOM/DSS digunakan untuk mempelajari efek antitumor dari penghambat Trx-1 PX-12. Tikus knock-in dengan mutasi Txn1 (KK81-82EE) dihasilkan oleh teknologi CRISPR/Cas9 dan CAC diinduksi pada tikus knock-in dan tikus tipe liar.
Translokasi nuklir Trx-1 yang diinduksi IL-6, dan penghambatan translokasi ini membalikkan metastasis, invasi, dan metastasis yang diinduksi IL-6- dari sel epitel ke sel mesenkim. Musin 1 nuklir ditemukan secara spesifik memediasi translokasi kompleks Trx-1-pSTAT3 yang diinduksi IL-6- ke dalam nukleus. Ekspresi Trx-1 nuklir dikaitkan erat dengan metastasis kelenjar getah bening dan metastasis jauh pada kanker kolorektal manusia. Selain itu, pewarnaan nuklir Trx-1 berkorelasi secara signifikan dan positif dengan pewarnaan nuklir pSTAT3 pada jaringan kanker kolorektal manusia.
PX-12, penghambat Trx-1, secara signifikan mengganggu aktivasi STAT3 dan menghambat perkembangan CAC yang diinduksi AOM/dss pada tikus. Selain itu, ekspresi Trx-1 nuklir yang diinduksi AOM/dss ditekan pada tikus Txn1(KK81-82EE), sehingga menghambat aktivasi STAT3 dan perkembangan kanker.
Inhibitor Trx-1 PX-12 Menghambat Perkembangan Tumorigenesis Terkait Kolitis pada Model Tikus Kanker Kolorektal Terkait Kolitis (CAC)
Gambar dari: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37771783/
Sebagai kesimpulan, hasil penelitian ini menunjukkan bahwa translokasi nuklir Trx-1 memainkan peran kunci dalam perkembangan CRC melalui aktivasi jalur pensinyalan IL-6-STAT3. Secara khusus, para peneliti telah menunjukkan bahwa translokasi ini diperlukan untuk EMT yang diinduksi il -6- dan metastasis CRC. Selain itu, para peneliti telah menentukan bahwa Trx-1 dan STAT3 membentuk kompleks fungsional dengan protein filamen nuklir 1, yang ditranslokasi ke dalam nukleus dan dengan demikian mendorong perkembangan CRC.
Dengan demikian, interaksi antara Trx-1 dan STAT3 merupakan mekanisme kunci baru yang mengendalikan sinyal IL-6 dan perkembangan serta metastasis CRC. Hasil penelitian ini memberikan wawasan penting mengenai mekanisme yang digunakan il -6 untuk memicu aktivasi STAT3 dan mengidentifikasi translokasi nuklir Trx-1 sebagai target terapi potensial untuk pengobatan CRC dan CAC.
