Tikus memasuki usia senjanya sekitar dua tahun, kira-kira setara dengan 80 tahun pada manusia. Ketika para ilmuwan memasukkan gen bermutasi tertentu ke dalam tikus dan membuat mereka menua, tikus menjadi pelupa dan mudah tersinggung, yang akhirnya menunjukkan gejala penyakit Alzheimer yang sama seperti banyak orang tua.
Kini, sebuah studi baru menunjukkan bahwa seiring penyakit Alzheimer semakin umum terjadi pada tikus dan manusia, sel-sel imun otak - mikroglia - secara bertahap menyusut, dan varian gen utama yang terkait dengan penyakit Alzheimer - APOE4 - dapat memediasi perubahan ini. Temuan tersebut dipublikasikan dalam jurnal Immunity edisi 9 Januari 2024 dengan judul "Populasi mikroglia yang tampak kelelahan terakumulasi pada otak Alzheimer dengan genotipe APOE4 dan yang menua".
Profesor Sohail Tavazoie dari Universitas Rockefeller, salah satu penulis korespondensi makalah tersebut, mengatakan, "Sel-sel imun di otak tikus tua dan tikus yang membawa varian gen APOE4 telah habis, dan kami menemukan fenomena serupa dalam kumpulan data manusia." Para penulis ini menyebut sel-sel imun yang baru habis tersebut sebagai mikroglia inflamasi terminal (TIM). TIM telah kehilangan kemampuan untuk menghilangkan plak dari otak secara efektif dan oleh karena itu dapat menyebabkan penyakit Alzheimer.
Studi baru ini juga mengungkap bagaimana obat penyakit Alzheimer, aducanumab, berinteraksi dengan sel-sel imun di otak. Alon Millet, salah satu penulis utama makalah ini dan peneliti pascasarjana di lab Tavazoie, mengatakan, "Ketika tikus yang membawa varian gen APOE4 diobati dengan aducanumab, kami menemukan bahwa TIM mereka kembali berfungsi."
Usia dan Peradangan
Manusia membawa satu dari tiga varian gen APOE: APOE2, APOE3, dan APOE4. Penelitian sebelumnya di lab Tavazoie telah menunjukkan bahwa varian ini memainkan peran kunci dalam cara tubuh merespons penyakit mulai dari kanker hingga COVID-19, tetapi hubungan antara penyakit Alzheimer dan APOE4 sangat jelas: pembawa varian APOE4 mencakup sekitar 20 persen dari populasi dan dianggap sebagai salah satu risiko genetik terkuat untuk penyakit Alzheimer. 20% dari populasi dan dianggap sebagai salah satu faktor risiko genetik terkuat untuk penyakit Alzheimer.
Tavazoie, Millet, dan Jose Ledo menghabiskan waktu empat tahun untuk mengembangkan model tikus penderita penyakit Alzheimer yang mengekspresikan varian APOE manusia dan kemudian membiarkan mereka menua untuk lebih memahami bagaimana APOE4 memengaruhi otak mereka saat penyakit Alzheimer terjadi," kata Tavazoie. "Mengembangbiakkan tikus-tikus ini secara sistematis merupakan tugas besar. Ini adalah proyek berkelanjutan yang dimungkinkan oleh keahlian khusus Ledo dan Millet."
Para penulis ini kemudian membuat peta sel tunggal dari sel-sel imun di otak tikus-tikus ini dan mengidentifikasi populasi mikroglia yang penuh dengan tanda-tanda stres dan peradangan yang belum pernah dijelaskan sebelumnya.
Otak tikus yang membawa varian gen APOE4 terlalu banyak diisi oleh TIM, sementara tikus yang membawa varian gen APOE lainnya memiliki TIM yang relatif sedikit. Setelah mengetahui apa yang harus dicari, para penulis ini juga mulai menemukan TIM dalam jaringan otak manusia yang disumbangkan oleh pasien yang membawa varian gen APOE4. Temuan mereka menunjukkan bahwa APOE4 dapat melemahkan sel-sel imun di otak, sehingga meningkatkan risiko terkena penyakit Alzheimer.
Gambar dari Immunity, 2024, doi:10.1016/j.immuni.2023.12.001.
Para penulis juga menemukan bahwa mengobati tikus dengan obat penyakit Alzheimer yang baru-baru ini disetujui, adunumab, memperbaiki kondisi mereka dan memulihkan TIM yang terganggu. Menariknya, efek obat tersebut lebih jelas pada tikus yang memiliki varian gen APOE4, kata Millet, seraya menambahkan bahwa, meskipun temuan awal ini tidak memiliki penerapan klinis langsung, "ini mungkin petunjuk pertama bahwa adunumab bekerja secara berbeda untuk genotipe yang berbeda. Ini bisa menjadi petunjuk pertama bahwa adunumab bekerja secara berbeda untuk genotipe yang berbeda. Dokter harus menyelidiki hal ini".
Membantu sistem kekebalan tubuh membantu dirinya sendiri
Beberapa ilmuwan berspekulasi bahwa sistem kekebalan tubuh yang sehat menghilangkan plak sebelum plak terbentuk di otak, dan bahwa penyakit Alzheimer terjadi ketika sistem kekebalan tubuh gagal dan plak terbentuk. Menurut teori ini, mengembalikan mikroglia yang kelelahan agar berfungsi kembali dapat memberi otak dorongan yang dibutuhkannya untuk melindungi dirinya sendiri. Jika demikian, TIM akan menjadi target terapi yang menjanjikan.
Millet berkata, "TIM terendam dalam lingkungan peradangan ini selama bertahun-tahun hingga tidak dapat bertahan lagi. Jika kita dapat mengembalikannya ke kondisi sehat, mungkin sistem kekebalan tubuh akan mampu mengendalikan penyakit Alzheimer."
Dalam hal ini, para penulis ini sekarang akan meneliti molekul-molekul sinyal yang mengarah pada pembentukan TIM dengan tujuan untuk mengembangkan obat-obatan yang mengganggu proses ini, menjaga mikroglia tetap sehat dan mengurangi penurunan kognitif. Dalam jangka panjang, hal ini dapat mengarah pada terapi penyakit Alzheimer yang baru.
Para penulis ini juga akan meneliti apakah TIM hadir dalam penyakit lain. Millet berspekulasi bahwa meskipun TIM mungkin tidak diketahui sejauh ini, sel-sel imun yang terkuras ini mungkin juga terkait dengan penyakit otak lainnya, mulai dari tumor hingga penyakit Parkinson. Peradangan menyebabkan TIM terakumulasi, katanya, "jadi apa yang kita lihat mungkin tidak khusus untuk penyakit Alzheimer. Sebagian besar mikroglia pada akhirnya dapat menjadi TIM jika kita memberi mereka cukup waktu."
