Dalam sebuah studi baru, para peneliti dari Weill Cornell Medical College di Amerika Serikat menemukan bahwa messenger RNA (mRNA) mengandung penanda kimia yang penting untuk pertahanan antivirus terhadap sel. Temuan ini mengungkap misteri selama 50 tahun tentang tujuan modifikasi kimia ini dan menunjukkan bahwa modifikasi mRNA yang salah arah mungkin mendasari beberapa penyakit autoimun dan peradangan. Hasilnya dipublikasikan secara online di jurnal Nature pada 1 Februari 2023 dengan judul “penuaan mRNA membentuk metilom Cap2 pada mRNA mamalia”.
Secara khusus, mereka menemukan bahwa adanya modifikasi kimia umum di situs tertentu pada molekul mRNA- -metilasi- - -memberikan perlindungan tambahan pada mRNA, melindunginya dari gangguan mekanisme kekebalan antivirus.
Samie Jaffrey, penulis korespondensi makalah dan profesor Farmakologi di Weill Cornell Medical College, berkata, "Kami telah mengetahui sejak tahun 1970-an bahwa modifikasi metil sampai batas tertentu mendasari fungsi normal mRNA. Oleh karena itu, sangat memuaskan. , untuk akhirnya memiliki pengetahuan tentang peran persisnya."
MRNA disalin oleh gen aktif, yang mentransmisikan instruksi keluar dari DNA di dalam nukleus ke bagian utama sel, tempat instruksi tersebut diterjemahkan menjadi protein.
Laboratorium Jaffrey telah mempelajari mekanisme yang digunakan oleh sel untuk mengatur mRNA, misalnya, untuk mendorong atau menghambat translasinya menjadi protein. Salah satu mekanisme pengaturan ini adalah penambahan modifikasi kimia pada mRNA. Modifikasi kimia ini sering melibatkan modifikasi metil. Dalam penelitian sebelumnya, tim Jaffrey mengembangkan metode untuk mendeteksi salah satu modifikasi metil ini, metil-adenosin (m6A) - -, yang mengontrol stabilitas mRNA dalam sel. Perubahan m6A dapat menyebabkan berbagai jenis kanker.
Namun, mRNA sering mengandung modifikasi kimia lain yang disebut Cap 2. Dalam studi baru, Jaffrey dan Vladimir Despic, penulis pertama makalah dan asisten penelitian postdoctoral di lab Jaffrey, mempelajari modifikasi kimia, yang fungsinya tetap menjadi misteri.
MRNA, seperti halnya DNA yang menghasilkannya melalui transkripsi, semuanya terdiri dari rangkaian basa yang disebut nukleotida. Saat mRNA dibuat, nukleotida pertamanya "ditutupi (juga dikenal sebagai capping)" oleh molekul organik kecil. Nukleotida pertama juga dimodifikasi dengan menempelkan gugus yang disebut gugus metil.
Ketika jenis metilasi ini hadir pada nukleotida pertama, mRNA diketahui memiliki tutup standar "Cap 1", yang diketahui membantu melindungi mRNA dari mekanisme kekebalan yang memantau apa pun yang menyerupai RNA virus di membran sel.
Menariknya, beberapa mRNA mendapatkan metilasi tambahan pada nukleotida keduanya. Pertanyaan mengapa metilasi "Cap 2" tambahan ini terjadi, dan mengapa ia muncul pada beberapa mRNA daripada yang lain, hampir tidak mungkin dijawab – terutama karena ahli biologi tidak memiliki cara yang baik untuk mendeteksi mRNA mana yang memiliki Cap 2 daripada Cap 1 .
Jaffrey dan Despic memulai penelitian mereka dengan mengembangkan salah satu metode tersebut- -yang mereka sebut CLAM-Cap-seq- - - - -. Dengan pendekatan ini, mereka menemukan bahwa metilasi Cap 2 dapat terjadi pada mRNA apa pun tetapi pada tingkat yang relatif lambat, sehingga cenderung ditemukan hanya pada mRNA yang telah ada di sitoplasma untuk waktu yang lama.
Pada akhirnya, mereka menemukan bukti bahwa sementara Cap 1 sangat mengurangi kemampuan mRNA untuk memicu mekanisme antivirus seluler, Cap 2 memberikan perlindungan tambahan yang penting. Mereka mengamati bahwa ketika mRNA seluler hanya tipe Cap 1, mRNA seluler ini mengaktifkan mekanisme antivirus inflamasi dalam sel, bahkan tanpa adanya virus.
Namun, para penulis ini menemukan bahwa terlalu banyak Cap 2 juga tidak baik. Ketika sel mereka yang dirancang dengan cepat memasukkan Cap 2 ke dalam mRNA, mereka menemukan bahwa mRNA virus yang menyerang mulai memperoleh Cap 2, melindungi mereka dari serangan kekebalan dan membiarkan virus ini tumbuh tak terkendali. Jaffrey Berkata, " Kami berpikir bahwa metilasi Cap 2 terjadi sangat lambat, tidak terlalu cepat, untuk mengurangi kemungkinan bahwa pada akhirnya menyembunyikan RNA virus yang direplikasi dengan cepat agar tidak ditemukan oleh sistem kekebalan."
Temuan ini, selain memecahkan teka-teki Cap 2 yang sudah lama ada, membuka arah baru untuk penelitian translasi. Satu kemungkinan yang sekarang dikejar Dr Jaffrey adalah bahwa disfungsi proses Cap 1 / Cap 2 mendasari beberapa penyakit inflamasi dan autoimun yang umum seperti lupus dan rheumatoid arthritis, dan koreksi untuk disfungsi ini bisa menjadi pengobatan baru untuk penyakit ini.
Kemungkinan lain, katanya, adalah untuk meningkatkan kekebalan antivirus dengan menghambat Cap 2 tanpa adanya infeksi virus tanpa pengobatan yang lebih baik.
Jaffrey berkata, "Kami juga mempelajari kemungkinan penggunaan modifikasi Cap 2 dengan mengurangi efek peradangan dari obat terapeutik berbasis mRNA (termasuk vaksin) di dalam sel.
