Apa itu asam nukleat kecil?
Terjadinya banyak penyakit manusia erat kaitannya dengan perubahan struktur, fungsi dan jumlah protein, dan sintesis protein dalam tubuh manusia mengikuti hukum pusat.
Hukum pusat mengacu pada proses transkripsi dan translasi di mana informasi genetik berpindah dari DNA ke RNA, dan dari RNA ke protein, dan proses replikasi di mana informasi genetik berpindah dari DNA ke DNA. Menurut hukum pusat, sintesis protein diarahkan dan dikendalikan oleh asam nukleat.
Dengan berkembangnya biologi molekuler, peneliti telah menemukan bahwa meskipun beberapa DNA/RNA tidak ditranskripsi/ditranslasikan menjadi protein, tetapi berperan penting dalam regulasi proses transkripsi/translasi, seperti promoter dan enhancer pada DNA, Ribozyme, microrNA ( miRNA), RNA pengganggu kecil (siRNA), RNA pengaktif kecil (saRNA), dll.
Oleh karena itu, orang mulai merancang obat pada tingkat asam nukleat. Obat asam nukleat kecil mengatur sintesis protein dengan langsung bekerja pada RNA yang terkait dengan protein patogen, sehingga mencapai tujuan mengobati penyakit.
Sejarah perkembangan asam nukleat kecil dalam 40 tahun terakhir dapat dibagi menjadi tiga tahap:
Pada tahun 1978, ilmuwan Universitas Harvard Zamecnik et al. menemukan bahwa rantai nukleotida komplementer dapat menghambat replikasi virus RSV, dan pertama kali mengusulkan konsep asam nukleat antisense (ASO). Obat ASO pertama disetujui pada tahun 1998, tahun yang sama mekanisme RNAi (gangguan RNA) terungkap. Tiga tahun kemudian, teknologi RNAi dinobatkan sebagai salah satu dari 10 kemajuan ilmiah terbaik tahun 2001 oleh majalah Science. Pada tahun 2006 AndrewFire dari Carnegie Institution dan CraigMello dari University of Massachusetts memenangkan Hadiah Nobel dalam bidang Kedokteran atau Fisiologi untuk penemuan mekanisme RNAi mereka.
Sejak itu, karena ketidakstabilan obat asam nukleat kecil, imunogenisitas potensial dan kurangnya teknologi pengiriman in vivo yang efisien, pengembangan obat asam nukleat kecil pernah jatuh ke tahap rendah.
Setelah 2013, munculnya teknologi baru yang diwakili oleh teknologi konjugat GalNAc dan teknologi modifikasi stabilisasi yang ditingkatkan telah sangat mendorong dan mempromosikan pemulihan cepat obat asam nukleat kecil dan mempercepat pemasaran obat. FDA menyetujui obat siRNA berbasis Rnai pertama pada tahun 2018.
Hingga saat ini, 14 obat asam nukleat kecil telah disetujui untuk dijual di seluruh dunia, terutama untuk penyakit langka dan bidang lainnya. Ada tiga aplikasi untuk pasar, masing-masing 32 fase klinis 3, 115 fase klinis 2, dan 113 fase klinis 1 yang sedang dipelajari. Di antara 719 obat asam nukleat di dunia, ASO memiliki varietas paling banyak (253), dan sisanya adalah siRNA(229) dan mRNA(72). Menurut Frost Sullivan, ukuran pasar global obat asam nukleat kecil telah tumbuh dari USD 100 juta pada tahun 2016 menjadi USD 3,25 miliar pada tahun 2021, dengan CAGR sebesar 217,8 persen . Di masa depan, dengan daftar obat asam nukleat yang lebih kecil dan perluasan populasi pasien, pasar akan semakin mempercepat pengembangan.
Sejumlah obat asam nukleat kecil domestik telah memasuki praktik klinis
Sebagai perwakilan dari teknologi generasi baru di industri, sejumlah perusahaan perwakilan telah muncul di bidang obat asam nukleat kecil. Di luar negeri, Ionis, Alynlam dan Sarepta menjadi tiga obat asam nukleat kecil utama.
Di antara mereka, Alynlam diakui sebagai hegemon obat RNAi. Saat ini, keempat obat RNAi yang ada di pasaran dunia semuanya dikembangkan oleh perusahaan dan mitranya. Pada tahun 2018, perusahaan berhasil meluncurkan Onpattro, terapi RNAi pertama yang disetujui di dunia, yang juga berarti bahwa pencapaian Hadiah Nobel telah berhasil dibawa dari konsep ke aplikasi klinis praktis. Pada tahun 2021, Alnylam membukukan pendapatan setahun penuh sebesar $662 juta dan secara singkat mencapai $20 miliar dalam kapitalisasi pasar.
Ionis adalah pemimpin global dalam penelitian dan pengembangan obat asam nukleat antisense, dengan lebih dari 40 produk dalam pengembangan. Obatnya Spinraza (Nusinersen) telah disetujui untuk dijual di banyak negara di seluruh dunia, termasuk Amerika Serikat dan Cina, dan merupakan obat asam nukleat kecil terbesar di dunia.
Selain itu, ketika teknologi penemuan obat asam nukleat kecil menjadi semakin matang, raksasa farmasi Roche, Sanofi, Novartis juga keluar dari pasar, mencari peluang obat "blockbuster" berikutnya.
Obat asam nukleat luar negeri sedang berjalan lancar, dan industri dalam negeri juga telah memasuki periode pertumbuhan yang cepat. Di Cina, 24 kandidat obat asam nukleat kecil telah memasuki uji klinis, dan sebagian besar perusahaan obat asam nukleat kecil masih dalam tahap awal pengembangan atau peningkatan.
Diantaranya, perusahaan dalam negeri yang paling banyak obat dalam tahap klinis adalah Rebo Biotics, yang memiliki 5 produk ke klinis.
SR062 adalah obat asam nukleat kecil pertama dalam negeri untuk pengobatan diabetes tipe 2, dikembangkan oleh Ionis, penelitian biologis pelangi, pengembangan dan kerjasama untuk pengobatan diabetes tipe 2, saat ini di dalam negeri dalam tahap klinis fase 2, diharapkan setiap dua minggu sekali untuk obat-obatan, sangat mengurangi frekuensi pemberian dosis, pengobatan penyakit yang lambat untuk diabetes memiliki signifikansi klinis yang penting.
Injeksi RBD7022 adalah obat PCSK9siRNA domestik pertama yang disetujui untuk penggunaan klinis. Obat tersebut adalah obat siRNA konjugat GalNAc untuk hiperlipidemia, yang dikembangkan oleh Ribobio berdasarkan platform RIBOGalSTARTM dengan hak kekayaan intelektual eksklusif. Data uji praklinis menunjukkan bahwa RBD7022 memiliki karakteristik keamanan yang baik dan efek penurun lipid yang kuat, dan efek penurun lipidnya menunjukkan karakteristik tingkat penurun lipid yang stabil dan efek jangka panjang. Setelah pemberian tunggal, efeknya dapat dipertahankan selama beberapa bulan, dan penghambatan LDL-C dapat mencapai lebih dari 50 persen .
RBD1016(SR016) adalah obat siRNA anti-hepatitis B pertama berdasarkan teknologi pengiriman target hati GalNAc yang dikembangkan secara independen oleh Rebobio di Cina, yang dapat secara efektif dan jangka panjang menghambat antigen permukaan hepatitis B dan diharapkan mencapai penyembuhan fungsional hepatitis B kronis Studi klinis fase 1 saat ini hampir selesai.
SR063, obat ASO pertama untuk pengobatan pasien dengan kanker prostat positif AR-V7, memiliki efek penghambatan pada jalur AR yang bergantung pada androgen dan tidak bergantung pada androgen terkait metastasis kanker prostat resisten pengebirian (mCRPC). Saat ini, telah menyelesaikan studi klinis fase 1, dan akan melakukan studi klinis fase 2a di Cina.
Selain itu, pada tahun 2012, perusahaan patungan, Rebo Quark, didirikan antara Rebo Bio-dan Quark. Pada tahun 2020, Rebo Bio mengakuisisi Rebo Quark sebagai anak perusahaan pengendali dan berganti nama menjadi Rebo Gul. Penelitian dan pengembangan SR061 selanjutnya di area berlisensi dipimpin dan dilakukan oleh Rebo Bio-. SR06 adalah obat asam nukleat kecil dengan perkembangan pesat di Cina. Ini adalah obat neuroprotektif optik yang menargetkan Caspase2. Indikasi klinis pertama adalah non-arteritis anterior ischemic optic neuropathy (NAION), dan cocok untuk banyak indikasi oftalmik yang berhubungan dengan cedera saraf optik, termasuk glaukoma. SR061 saat ini sedang dianalisis untuk data klinis fase 2/3 untuk indikasi NAION. Untuk indikasi glaukoma, studi klinis fase 2a telah diselesaikan di luar negeri.
Selain itu, STP705, pemimpin di bidang terapi tumor RNAi, adalah produk Sunro yang paling canggih, yang telah memasuki uji klinis fase 2 di Amerika Serikat. Ini mengadopsi dua strategi siRNA yang secara bersamaan memberikan TGF- 1 dan Cox-2 untuk menargetkan jaringan tumor dengan injeksi intratulotumor. Data yang diterbitkan sebelumnya dari uji coba sementara fase 2 menunjukkan 100 persen pembersihan lengkap dalam kelompok dosis 180-ug.
Injeksi HT-101 adalah obat GalNAc-siRNA yang dikembangkan oleh Xing Yao Kunze, anak perusahaan Fosun Pharmaceutical, untuk pengobatan infeksi virus hepatitis B kronis. Dalam uji kemanjuran praklinis, dosis tunggal mengurangi ekspresi beberapa komponen kunci dari virus hepatitis B dan penghambatan replikasi virus yang berkelanjutan selama lebih dari 70 hari.
Pada tahun 2021, melalui akuisisi Tianlong Pharmaceutical, Yuekang Pharmaceutical mulai secara aktif menyusun vaksin mRNA dan obat asam nukleat kecil, dan secara komprehensif memotong inti jalur asam nukleat. Saat ini, obat asam nukleat kecil CT102 yang paling canggih adalah obat asam nukleat antisense (ASO) yang menargetkan gen reseptor tipe 1 faktor pertumbuhan seperti insulin manusia (IGF1R) untuk pengobatan karsinoma hepatoseluler primer. Studi klinis fase 1 selesai pada Januari 2022, dan uji klinis 2a dimulai pada bulan Maret.
VIR-2218 adalah siRNA yang diberikan secara subkutan yang menargetkan HBV yang diperkenalkan oleh Tensengbo. Ini juga merupakan siRNA klinis pertama yang menyertakan teknologi kemoplus stabilisasi yang ditingkatkan untuk meningkatkan stabilitas dan meminimalkan aktivitas di luar target, yang diindikasikan untuk hepatitis B.
