Dalam sebuah studi baru, para peneliti dari Virginia Commonwealth University ingin memahami peran gen tertentu yang disebut MDA-9/Syntenin-1/SDCBP dalam kanker prostat dan bagaimana gen tersebut berkomunikasi dengan sel dan jaringan di sekitarnya dalam lingkungan mikro tumor yang menyebabkan metastasis tumor ke tulang. Mereka menemukan bahwa gen ini adalah dalang di balik efek domino molekuler yang mendorong pertumbuhan dan metastasis kanker prostat. Temuan ini memiliki implikasi klinis yang penting untuk pengobatan kanker prostat dan bentuk penyakit lainnya.
Metastasis tulang umum terjadi pada semua jenis kanker stadium lanjut, terutama pada pasien kanker prostat dan payudara. Begitu kanker memasuki tulang, hal itu dapat menyebabkan penurunan kesehatan tulang secara drastis, yang sering kali menyebabkan fraktur, patah tulang, dan komplikasi lain yang mengancam jiwa.
Dr. Paul B. Fisher, salah satu penulis korespondensi makalah tersebut dan direktur Institute for Molecular Medicine di Virginia Commonwealth University, mengatakan, "Tahap akhir metastasis kanker selalu berakibat fatal; begitu kanker pasien telah bermetastasis ke tulang, hampir tidak ada pilihan pengobatan."
Penelitian ekstensif sebelumnya oleh Fisher dan kolaboratornya telah menemukan bahwa gen MDA-9 - gen yang tidak spesifik untuk sel tumor dan hadir dalam semua bentuk jaringan - merupakan penyumbang utama penyebaran kanker; namun, "penyebab" biologisnya masih belum diketahui.
Dengan studi baru ini, para penulis menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa MDA-9 sebagian besar bertanggung jawab untuk memulai reaksi berantai seluler yang memicu metastasis kanker prostat dan memungkinkan sel tumor mengambil alih kendali tulang itu sendiri.
Swadesh K. Das, Ph.D., salah satu penulis korespondensi makalah ini dan profesor madya di Departemen Genetika Manusia dan Molekuler di Sekolah Kedokteran Universitas Virginia Commonwealth, mengatakan, "MDA-9 memainkan peran dari A hingga Z dalam tumor; pada dasarnya, gen ini secara langsung mendorong perkembangan dan metastasis tumor."
Melalui penelitian ini, mereka menemukan bahwa MDA mengaktifkan protein dalam sel tumor yang disebut PDGF-AA yang mengatur pertumbuhan dan pembelahan sel dan melepaskannya ke lingkungan rangka. PDGF-AA kemudian mengikat PDGFR, reseptor pada permukaan sel sumsum tulang yang disebut sel stroma mesenkimal sumsum tulang (BM-MSC).
Mereka berinteraksi dengan MDA-9 dan mengaktifkan jalur pensinyalan Hippo yang bertanggung jawab atas regenerasi sel. Ini melepaskan protein perangsang migrasi yang lebih kecil yang disebut kemokin, yang dalam penelitian ini berarti CXCL5. CXCL5 kemudian menarik sel kanker ke jaringan tulang, yang kemudian berinteraksi untuk menghasilkan lebih banyak CXCL5 dan terus menarik lebih banyak sel kanker ke lingkungan, memicu serangkaian peristiwa siklus yang mendorong pertumbuhan kanker di tulang.
Gambar dari PNAS, 2023, doi:10.1073/pnas.2307094120.
Selain itu, sambil mendorong lebih banyak sel tumor untuk memasuki jaringan tulang, CXCL5 juga menyebabkan degradasi tulang dan patah tulang dengan mendorong proliferasi osteoklas, subpopulasi osteoblas perusak tulang.
Das berkata, "Studi baru ini dengan jelas menunjukkan komunikasi antara sel kanker prostat dan BM-MSC normal dalam lingkungan mikro tumor dan bagaimana dialog biologis di antara keduanya memungkinkan sel metastasis menyebar dan berkembang biak di tulang."
Dengan menghilangkan MDA-9 dari sel kanker prostat, para penulis ini mengganggu dialog biologis yang menyebabkan pertumbuhan tumor, sehingga menghentikan penyebaran penyakit ini. Mereka juga mengamati bahwa menghilangkan MDA-9 dari sel tulang tidak berdampak negatif pada kesehatan jaringan tulang.
Dalam studi baru ini, interaksi tersebut diamati pada sel kanker prostat yang berasal dari hewan, manusia, dan pasien, tetapi para peneliti yang telah meninggal ini percaya bahwa temuan ini akan berdampak pada berbagai jenis tumor padat yang juga mengandung MDA-9, termasuk kanker otak, payudara, melanoma, paru-paru, dan pankreas.
Fisher berkata, "Kami semakin dekat dengan sesuatu yang mungkin dapat digunakan di klinik." Ia menambahkan bahwa bekerja sama dengan InVaMet Therapeutics, mereka telah mengembangkan obat penghambat baru di Virginia Commonwealth University yang sebelumnya telah menunjukkan dalam studi terpisah bahwa obat ini menjanjikan untuk menargetkan MDA-9 pada kanker. Rencana penelitian selanjutnya adalah untuk mengeksplorasi penggunaan penghambat MDA-9 pada sampel tumor klinis dan akhirnya pada pasien.
