Pada tanggal 14 November Roche mengumumkan lagi kegagalan obat Alzheimer (AD) barunya. Kali ini adalah injeksi subkutan dari antibodi monoklonal Gantenerumab.
Roche mengatakan dalam pernyataannya bahwa Gantenerumab tidak memenuhi titik akhir utamanya di salah satu studi Fase III, GraduateI dan II, yang secara signifikan memperlambat perkembangan demensia dan mengatasi kehilangan memori dan gangguan eksekutif pada pasien dengan penyakit Alzheimer dini. Obat membersihkan tingkat protein beta-amiloid (A) yang lebih rendah dari yang diharapkan.
Bidang penyakit Alzheimer telah menjadi lubang hitam dalam pengembangan obat baru. Gantenerumab bukan satu-satunya, tetapi banyak obat lain juga gagal, bahkan yang sudah ada di pasaran pun kontroversial.
Roche memiliki dua antibodi A dalam salurannya, Gantenerumab dan Crenezumab, untuk penyakit Alzheimer. Kedua obat ini telah dalam pengembangan klinis selama bertahun-tahun, dengan kegagalan yang sering dan biaya penelitian dan pengembangan yang tidak berdasar.
Gantenerumab
Gantenerumab adalah antibodi monoklonal IgG1 yang sepenuhnya manusiawi. Itu adalah antibodi monoklonal A pertama yang memasuki studi klinis fase I dan disuntikkan secara subkutan. Gantenerumab memiliki afinitas tinggi untuk semua jenis agregat, dengan afinitas tertinggi untuk serat dan plak A, dan mempromosikan fagositosis mikroglia yang dimediasi reseptor FC ke agregat A .
Roche memprakarsai studi GraduateI dan II pada tahun 2017, dua uji coba Fase III global, double-blind, acak, terkontrol plasebo yang mengevaluasi keamanan dan kemanjuran Gantenerumab pada pasien dengan penyakit Alzheimer dan gangguan kognitif ringan akibat demensia Alzheimer ringan (MCI). Sebanyak 1965 pasien diacak untuk menerima Gantenerumab atau plasebo dengan rasio 1:1, mencapai dosis target 510mg. Titik akhir primer adalah perubahan dari baseline dalam Summation Clinical Dementia Score Scale (CDR-SB) pada 116 minggu.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada studi GRADUATEI dan GRADUATEII, pengurangan skor keparahan demensia (CDR-SB) dari baseline pada kelompok Gantenerumab adalah -0.31 (p=0.0954) dan {{5 }}.19 (p=0.2998), masing-masing, tetapi keduanya tidak signifikan secara statistik. Dibandingkan dengan plasebo, pasien dalam studi GRADUATEI dan GRADUATEII dengan Gantenerumab masing-masing mengalami penurunan 8 persen dan 6 persen dalam perkembangan klinis yang tertunda. Selain itu, Gantenerumab membersihkan protein A pada tingkat yang lebih rendah dari yang diharapkan.
Selain kegagalan Pascasarjana I dan II, Gantenerumab juga mengalami dua kegagalan sebelumnya
Pada tahun 2010, Roche memulai uji klinis fase II untuk menguji kemanjuran Gantenerumab, antibodi monoklonal yang menargetkan peptida beta amiloid, dan memperluas uji coba ini menjadi uji coba Fase II/III pada tahun 2012. Namun, pada tahun 2014, Roche menghentikan uji klinis berbasis ScarletRoAD pada hasil tes ketidakefektifan sementara. (Biomarker berikutnya dan analisis sinyal kemanjuran menunjukkan bahwa dosis ganteneurumab yang lebih tinggi efektif pada pasien dengan penyakit paling lanjut, yang mengarah ke studi GraduateI dan II.)
Studi Fase II/III lainnya, dengan nama kode DIAN-TU-001, mengevaluasi Ganteneurumab pada pasien dengan penyakit Alzheimer dominan autosomal (ADAD). Pada Februari 2020, Roche mengumumkan bahwa penelitian tersebut tidak mencapai titik akhir utamanya.
Crenezumab
Crenezumab, antibodi monoklonal khusus untuk protein beta-amiloid, diindikasikan untuk pasien dengan penyakit Alzheimer dini (prodromal atau ringan). Genentech memperolehnya dari ACImmune pada tahun 2006. Akuisisi Roche atas Genentech mengembalikan obat itu ke tangan Roche.
Pada bulan Juni, Roche mengumumkan bahwa Crenezumab tidak memenuhi titik akhir studi utamanya dalam uji coba Fase II di bawah program Inisiatif Pencegahan Penyakit Alzheimer (API).
Uji coba APIADAD, awalnya diusulkan oleh para peneliti di Banner Alzheimer's Disease Institute (BAI), adalah studi validasi Tahap II kelompok paralel prospektif, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, pada pasien yang tidak memiliki gangguan kognitif tetapi menunjukkan gejala paling awal. tanda-tanda biologis AD. Sebanyak 252 peserta direkrut dan ditugaskan secara acak untuk menerima crenezumab atau plasebo selama lima sampai delapan tahun, dengan 94 persen peserta menyelesaikan studi. Studi ini dirancang untuk mengevaluasi potensi crenezumab untuk memperlambat atau mencegah penyakit Alzheimer pada orang yang memiliki gangguan kognitif yang membawa mutasi gen spesifik yang menyebabkan penyakit Alzheimer dini.
Hasil menunjukkan bahwa uji coba tidak menunjukkan manfaat klinis yang signifikan secara statistik untuk titik akhir co-primer dari perubahan kemampuan kognitif atau fungsi memori episodik; Tidak ada masalah keamanan baru yang diidentifikasi selama penelitian.
Seperti Gantenerumab, Crenezumab juga mengalami kegagalan
Pada tahun 2014, studi Fase II tentang Crenezumab gagal menunda penurunan kognitif dan fungsional secara signifikan pada pasien dengan penyakit Alzheimer ringan hingga sedang dibandingkan dengan plasebo, gagal memenuhi titik akhir primer.
Pada Januari 2019, Roche mengumumkan penghentian dua studi klinis Fase III CREAD1 dan CREAD2 untuk Crenezumab pada AD tahap awal, Karena hasil lini pertama dari analisis sementara oleh Dewan Pemantau Data Independen menunjukkan bahwa Crenezumab mungkin tidak memenuhi titik akhir primer meningkatkan skor CDR-SB pasien pada Skala Peringkat Demensia Klinis Komprehensif.
Meskipun serangkaian kemunduran dalam penyakit Alzheimer, Roche terus menderita. Setelah babak baru kekalahan, apa langkah Roche selanjutnya? Jalan menuju sisi gelap atau akhir mungkin bergantung pada penemuan manfaat baru dalam analisis data terperinci dari dua obat baru yang sedang dikembangkan.
Saat ini, ada dua obat Alzheimer baru yang beredar di pasaran dalam dan luar negeri, yaitu Aduhelm Bojian (beredar di Amerika Serikat) dan kapsul natrium Manamide dari Green Valley Pharmaceutical (beredar di China). Dan kedua obat itu telah menjadi badai.
Aduhelm
Aduhelm adalah antibodi monoklonal manusia yang menargetkan amyloid beta (A ), secara selektif berikatan dengan deposit amyloid di otak pasien dengan DA, dan kemudian menghilangkan deposit tersebut dari otak dengan mengaktifkan sistem kekebalan tubuh.
Pada 7 Juni 2021, FDA mengumumkan persetujuan yang dipercepat atas antibodi monoklonal Aduhelm Bojian untuk pengobatan gangguan kognitif ringan (MCI) yang diturunkan dari Alzheimer dan penyakit Alzheimer ringan. Namun, obat tersebut telah menjadi kontroversi. Setelah persetujuan, Aduhelm mengalami serangkaian efek negatif, seperti kemunduran dalam peluncuran pasar penting, penggunaan terbatas, kinerja penjualan yang buruk, dan pembubaran tim penjualan.
Aduhelm hampir dengan suara bulat ditolak oleh komite penasihat FDA karena uji klinis yang tidak lengkap dan hasil yang bertentangan dari dua uji coba Fase III.
Setelah Aduhelm menerima persetujuan FDA yang dipercepat pada bulan Juni, tiga ahli di komite penasehat FDA mengundurkan diri sebagai protes.
Karena kurangnya hasil tes Aduhelm yang efektif dan persuasif, banyak dokter Amerika secara terbuka mengatakan bahwa mereka tidak akan merekomendasikan penggunaan Aduhelm dalam praktik klinis.
Pada 8 Juli 2021, FDA mengumumkan untuk mempersempit jangkauan dan menggunakan metode Aduhelm, membuatnya konsisten dengan stadium penyakit dan populasi yang dipelajari dalam uji klinis, dan hanya digunakan untuk merawat pasien dengan gejala AD ringan.
Setelah peluncuran komersial Aduhelm, pasien yang menerima terapi Aduhelm memerlukan pemberian intravena (sekitar 1 jam) di rumah sakit dan koordinasi pemantauan. Setiap infus diberikan setiap 4 minggu, dan biaya setiap infus sekitar $4312. Biaya infus dosis tinggi adalah sekitar $56,000 / tahun, yang cukup mahal. Kuartal ketiga tahun 2021, kuartal penuh pertama Aduhelm setelah persetujuan, adalah penjualan $300,000 yang menyedihkan.
Pada awal November 2021, seorang pasien lanjut usia meninggal setelah menerima obat Aduhelm Alzheimer dari Bojian.
Pada November 2021, Bojian menerima "pemilihan tren negatif" atas aplikasi Aduhelm dari Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia (CHMP) Badan Obat Eropa, yang menolak pemasaran Aduhelm di Eropa.
Sebelumnya pada bulan Desember 2021, karena kinerja Aduhelm yang buruk dan kegagalan daftar komersialnya, Bojian berencana memberhentikan hingga 1,000 karyawan, di antaranya kepala penelitian dan pengembangan Bojian, AlfredSandrock, terpaksa berhenti.
Pada tanggal 20 Desember 2021, Bojian memutuskan untuk menurunkan harga Aduhelm secara signifikan hingga setengahnya, dari $56,000 menjadi $28,000.
Pada bulan Maret tahun ini, Eisai merevisi perjanjian kerja sama aliansi penyakit Alzheimer dengan Bojian. Menurut perjanjian baru, Eisai akan menerima royalti berlapis berdasarkan penjualan bersih dari Bojian mulai 1 Januari 2023, sedangkan Zaventai dan Bojian akan berbagi keuntungan dan kerugian penjualan Aduhelm. Dari isi perubahan tersebut, Aduhelm menjadi "anak terlantar" Eisai.
Pada April 2022, Pusat Layanan Medicare dan Medicaid (CMS) AS secara resmi memutuskan untuk secara ketat membatasi cakupan obat kontroversial Alzheimer Aduhelm dari Bojian hanya untuk pasien yang berpartisipasi dalam uji klinis.
Pada April 2022, Bojian memutuskan untuk menarik aplikasi izin edar (MAA) untuk Aduhelm yang diajukan di Eropa.
...
Kapsul Natrium Manosa
Manut sodium capsule (GV-971, nama dagang: Phase 9 1) adalah oligosakarida asam molekul rendah yang dibuat dari ekstrak ganggang coklat laut. Studi tentang mekanisme kerjanya telah menunjukkan bahwa GV-971 dapat meningkatkan disfungsi kognitif dengan merombak keseimbangan flora usus, menghambat peningkatan abnormal metabolit spesifik flora usus, mengurangi peradangan perifer dan sentral, mengurangi deposisi amiloid dan protein Tau hiperfosforilasi.
Pada tanggal 2 November 2019, GV-971 disetujui secara bersyarat oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Nasional untuk pemasaran penyakit Alzheimer ringan hingga sedang guna meningkatkan fungsi kognitif pada pasien. Setelah persetujuan dalam negeri, farmasi Green Valley mulai GV-971 memulai tata letak. GV-971 Aplikasi Uji Coba Klinis Fase 3 Multipusat Internasional (IND) disetujui oleh FDA AS pada April 2020 dan dimulai pada Oktober 2020.
Pada bulan Mei tahun ini, GV-971 menangguhkan tata letak internasionalnya. Green Valley Pharma menjelaskan bahwa karena dampak dari peningkatan laju shedding dan pendanaan, uji klinis fase IX ® multi-pusat internasional Fase III yang saat ini sedang dikembangkan akan dihentikan terlebih dahulu.
Kontroversi seputar GV-971 sebagian besar berasal dari komunitas akademik, terutama ditujukan untuk data uji klinis, mekanisme yang tidak jelas, dan masalah lainnya
Pada 28 November 2019, Rao melaporkan pemalsuan Geng Meiyu dengan nama aslinya, mengatakan bahwa penelitian itu "tidak mungkin dilakukan tanpa pemalsuan". Ini terutama didasarkan pada makalah oleh tim Geng Meiyu di Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, yang ditampilkan di sampul CellResearch pada 6 September 2019, memperkenalkan prinsip GV-971.
Pada 6 Juli 2020, Profesor Rao kembali memposting komentar singkat di CellResearch, mempertanyakan "masalah kutipan" makalah tim Geng dan "masalah utilitas" GV-971. Rao juga menyatakan potensi kekhawatiran tentang kredibilitas penelitian tersebut, dengan mengatakan bahwa dia tidak pernah menemukan obat dengan begitu banyak target yang dapat mengobati atau meringankan penyakit.
Pada tanggal 21 Januari 2021, Kementerian Sains dan Teknologi mengeluarkan Surat Pemberitahuan Investigasi dan Penanganan Dugaan Penipuan dalam Makalah, di mana kesimpulan investigasi makalah penelitian Geng Meiyu adalah: tidak ditemukan penipuan, tetapi ada beberapa penyalahgunaan foto-foto.
Pada Desember 2021, putusan kasus pertama kasus pelanggaran pencemaran nama baik Geng Meiyu versus Rao Yi dijatuhkan, menolak permintaan gugatan Geng Meiyu agar Rao meminta maaf dan memulihkan reputasinya di platform yang relevan. Pengadilan mendengar bahwa kontroversi dan kritik akademik yang sah harus diperbolehkan dalam konteks perkembangan medis.
Pada 16 Mei 2022, di akun publik "Raouyi Science", sebuah artikel berjudul "Green Valley mengumumkan untuk menghentikan tes 971 asing tanpa" malam yang gelap "? Menghentikan penjualan domestik adalah langkah pertama untuk mengubah arah" kembali dipertanyakan . Dalam pidato berjudul "Bersembunyi dari Apa? Satu bagian menyatakan, "Lembah Hijau telah menghasilkan banyak uang karena 971. Bukankah itu cukup uang untuk studi klinis ini? Saya takut untuk melanjutkan karena saya takut akan terungkap."
Saat ini, penderita penyakit Alzheimer berjumlah sekitar 60 persen hingga 80 persen dari seluruh penderita demensia, telah menjadi masalah sosial yang serius. Menurut statistik, jumlah penderita penyakit Alzheimer telah melampaui 50 juta di seluruh dunia, dan diperkirakan jumlahnya akan melebihi 152 juta pada tahun 2050, di antaranya 13,8 juta orang akan berusia di atas 65 tahun.
Selain Roche dan Bojian, perusahaan obat multinasional seperti Pfizer, Johnson & Johnson, Eli Lilly, Merck dan Astrazeneca juga tertarik dengan kue besar di pasar penyakit Alzheimer, tetapi hampir semuanya telah musnah.
Pada tahun 2012 Pfizer dan Johnson & Johnson mengumumkan bahwa mereka menghentikan pengembangan Bapineuzumab, obat Alzheimer;
Pada tahun 2016, obat solanezumab profil tinggi Eli Lilly gagal memenuhi harapan dalam uji coba Fase 3;
Pada 2017, Merck mengumumkan penghentian pengembangan verubecestat, penghambat BACE yang mengurangi kadar plasma beta-amiloid.
Pada tahun 2018, Lilly dan Astrazeneca mengumumkan penghentian uji klinis Fase III Lanabecesta (penghambat BACE), penghambat oral untuk penyakit Alzheimer.
Pada tahun 2018, Pfizer mengumumkan pengunduran dirinya dari penelitian dan pengembangan AD.
Meski sudah banyak contoh kegagalan dalam penelitian obat AD, namun di hadapan pasar samudra biru yang sangat besar, masih ada perusahaan obat yang silih berganti.
Lecanemab Bojian dan Eisai
Sementara obat AD pertama Bojian dan Eisai, Aduhelm, mengalami masalah, obat kedua mereka, lecanemab, tampaknya akan menjadi blockbuster. Ekspektasi Bojian dan Weisai terhadap Aduhelm juga berangsur-angsur beralih ke lecanemab. Sesuai dengan harapan, lecanemab mencapai titik akhir utamanya pada bulan September dalam uji klinis Fase 3 yang divalidasi untuk pengobatan pasien dengan AD ringan dan gangguan kognitif ringan terkait AD. Pada saat yang sama, uji coba memenuhi semua titik akhir sekunder utama.
SHR Pengobatan Hengrui-1707
Sebuah perusahaan domestik, Hengrui Pharmaceutical, juga mengembangkan suntikan antibodi monoklonal, SHR-1707, yang menargetkan protein A, untuk digunakan dalam pengobatan penyakit Alzheimer. Pada tanggal 10 Maret 2021, aplikasi uji klinis SHR-1707 menerima persetujuan tersirat dari NMPA untuk pengobatan penyakit Alzheimer. SHR-1707 adalah antibodi A pertama yang dinyatakan secara klinis di Tiongkok. Selain itu, penelitian SHR-1707 Fase I, acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo telah dilakukan di Amerika Serikat untuk mengevaluasi keamanan, tolerabilitas, farmakokinetik, dan farmakodinamik dari pemberian SHR{{ intravena tunggal 8}} pada orang dewasa yang sehat dan subyek lanjut usia.
Novartis Amilomotida
Uji coba terkontrol plasebo double-blind fase IIb Amilomotide, vaksin A yang dikembangkan oleh Novartis, menunjukkan respons serologis yang kuat pada kelompok Amilomotide, dengan 55,1 persen pada kelompok dosis 150ug dan 81,1 persen pada kelompok dosis 450mg. Dapatkan hasil positif.
Menemukan obat baru tidaklah mudah, dan jalur untuk "lubang hitam" penyakit Alzheimer bahkan lebih sulit. Menyerah memang sangat sederhana, tapi, pilihlah jalan ini, bagaimana jika berhasil?
