Organisme tersusun atas ribuan protein berbeda, yang masing-masing dikodekan oleh gen tertentu. Agar suatu jenis sel memperoleh identitas, bentuk, dan fungsi uniknya, gen harus diaktifkan oleh "enhancer". Para ilmuwan telah lama mencoba memecahkan kode tentang cara kerja enhancer. Kini, dalam sebuah studi baru, laboratorium Alexander Stark di Institute of Molecular Pathology di Vienna Biocenter di Austria dan laboratorium Eileen Furlong di European Molecular Biology Laboratory telah menggunakan genomik dan kecerdasan buatan untuk memecahkan kode genetik kedua, yang mendasari regulasi gen. Makalah berjudul "Desain tertarget enhancer sintetis untuk jaringan terpilih dalam embrio Drosophila," dipublikasikan secara daring pada 12 Desember 2023 di Nature.
Setiap sel sehat dari organisme kompleks mengandung salinan genom yang sama persis, yang mencakup ribuan gen, cetak biru untuk membangun protein. Untuk membentuk berbagai jenis sel, jaringan, dan organ, diperlukan mekanisme tambahan untuk mengaktifkan dan menonaktifkan ekspresi gen tertentu dengan presisi tinggi.
Sebagai segmen DNA dalam genom, enhancer merupakan elemen kunci dalam mengaktifkan gen, dan laboratorium Stark telah menjalankan misinya untuk memecahkan kode yang menghubungkan urutan DNA enhancer dengan fungsi pengaturan gennya. Meskipun enhancer pertama ditemukan pada awal tahun 1980-an, baru dalam dekade terakhir para ilmuwan telah mengembangkan cara untuk mengidentifikasi enhancer secara eksperimental.
Berdasarkan fondasi ini, lab Stark dan para kolaborator kini tengah membidik tiga tugas yang secara bersama-sama merupakan tujuan jangka panjang yang tampaknya mustahil: memprediksi aktivitas enhancer berdasarkan urutan DNA-nya; memprediksi konsekuensi mutasi enhancer; dan merancang enhancer dari awal untuk jaringan tertentu. Dengan kata lain: membaca, memahami, dan menulis kode genetik kedua.
Dengan kemajuan terkini dalam genomik dan kecerdasan buatan, peluang untuk memecahkan kode ini telah muncul. Para penulis ini telah mengembangkan model pembelajaran mendalam dan pembelajaran transfer yang canggih dan melatihnya dengan sejumlah besar data yang diperoleh dari penelitian sebelumnya pada Drosophila melanogaster, organisme model yang banyak digunakan dalam biologi perkembangan.
Dari laboratorium ke AI dan kembali lagi
Pertama, model tersebut dilatih menggunakan urutan DNA di seluruh genom dan data aksesibilitas DNA yang sesuai. Model pembelajaran mendalam kemudian digunakan untuk menginisialisasi penyempurnaan model pembelajaran migrasi, di mana model pembelajaran migrasi belajar untuk secara langsung mengaitkan urutan DNA dengan aktivitas penguat tertentu.
Stark berkata, "Anda dapat menjelaskan pembelajaran migrasi dengan cara ini: bayangkan Anda ingin melatih model untuk mengenali kucing dalam gambar, tetapi Anda hanya memiliki sedikit gambar kucing. Namun, Anda memiliki banyak gambar anjing. Jadi, pertama-tama Anda melatih model AI pada gambar anjing, lalu menyempurnakannya pada langkah kedua, dan sekarang Anda dapat mengenali kucing."
Gambar dari Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06905-9.
Melalui pembelajaran transfer, model tersebut mampu memprediksi aktivitas penambah dalam lima jenis jaringan pada embrio Drosophila - sistem saraf pusat, subbagian otak, epidermis, usus dan otot.
Berdasarkan prediksi ini, para penulis ini membawa upaya penelitian mereka dari dunia abstrak big data dan kecerdasan buatan kembali ke bangku laboratorium. Dengan menggunakan perangkat biologi molekuler yang canggih, mereka menguji 40 penambah sintetis yang dirancang secara komputasional pada embrio Drosophila yang masih hidup. Faktanya, penambah ini aktif dan mendorong ekspresi gen dalam jaringan target.
Kemampuan untuk membuat penambah sintetis dengan sifat-sifat tertentu menawarkan peluang yang belum pernah ada sebelumnya untuk mengendalikan ekspresi gen yang ditargetkan," kata Bernardo de Almeida dari Vienna Biocenter, penulis pertama makalah tersebut. Aplikasi di masa mendatang dapat berupa biologi sintetis atau terapi gen, di mana desain dan manipulasi pola ekspresi gen yang tepat merupakan prasyarat."
Namun, bagi Stark, memberikan wawasan baru ke dalam fenomena yang mendasar bagi kehidupan adalah aspek terpenting dari penelitian ini: "Sekitar 60 tahun yang lalu, para ilmuwan mempelajari cara kerja kode genetik pertama, cara cetak biru molekuler DNA diterjemahkan menjadi protein. Dengan kekuatan genomik dan kecerdasan buatan, kami kini telah berhasil memecahkan kode genetik kedua kehidupan, yaitu cara aktivitas gen dikendalikan."
