M6A merupakan jenis modifikasi kimia yang paling umum pada mRNA sel eukariotik, dan pembentukan, pembacaan, dan penghapusannya masing-masing diatur secara dinamis dan reversibel oleh metilase (penulis), protein pengikat (pembaca), dan demetilase (penghapus) yang sesuai. Penelitian telah menunjukkan bahwa m6A dapat berpartisipasi dalam mengatur berbagai proses fisiologis atau patologis dalam tubuh, termasuk perkembangan embrio, perkembangan tumor, dan penyakit neurodegeneratif, dengan mengatur penyambungan mRNA, nukleasi, stabilitas, dan translasi di seluruh aktivitas siklus hidupnya. Namun, peran regulasi dan mekanisme molekuler utama m6A dalam menjaga homeostasis organ selama penuaan fisiologis masih harus dijelaskan.
Kelompok penelitian Liu Guanghui dan kelompok penelitian Qu Jing dari Institut Zoologi Akademi Ilmu Pengetahuan Tiongkok, bersama dengan kelompok penelitian Ciweimin dan kelompok penelitian Zhang Weiqi dari Institut Genomik Beijing, menerbitkan sebuah makalah penelitian berjudul regulasi epigenetik m6A terhadap homeostasis jaringan selama penuaan primitif secara daring di Nature Aging. Dalam penelitian ini, kami menggunakan model penelitian multiorgan dari penuaan fisiologis primata non-manusia (monyet cynomolgus), dikombinasikan dengan sistem penelitian berdasarkan penyuntingan genom dan diferensiasi arah sel induk manusia, dan secara sistematis memetakan peta dinamis modifikasi RNA m6A dalam proses penuaan organ dan sel, menganalisis perubahan modifikasi metilasi RNA dan homeostasis ekspresi gen terkait, dan mengeksplorasi mekanisme baru jalur METTL3 – m6A – NPNT yang mengatur penuaan otot rangka.
Studi ini menemukan melalui analisis histologis sistematis dari hati, otot rangka, dan jantung monyet pemakan kepiting muda dan tua bahwa peningkatan akumulasi lemak, peningkatan regulasi faktor inflamasi, dan penurunan regulasi lamin B1 adalah karakteristik umum penuaan di tiga jaringan; Studi ini juga menemukan perubahan degeneratif terkait penuaan spesifik jaringan seperti peningkatan sel apoptosis pada otot rangka, atrofi serat otot, dan hipertrofi serat miokard di jantung. Lebih jauh lagi, korelasi antara modifikasi m6A dan homeostasis ekspresi gen, serta regulasi penuaan di jaringan yang berbeda, terungkap melalui analisis gabungan peta modifikasi nyata m6A dan peta transkriptom yang sesuai dari tiga jaringan. Dibandingkan dengan hati dan jantung, studi secara khusus mendeteksi penurunan modifikasi m6A secara keseluruhan dan penurunan tingkat ekspresi inti metiltransferase METTL3 di otot rangka. Lebih jauh lagi, melalui teknologi CRIPSR/Cas9, sel miotube knockout METTL3 yang berasal dari sel induk embrionik manusia didirikan. Ditemukan bahwa tidak adanya METTL3 menyebabkan perubahan degeneratif seperti atrofi, apoptosis, dan percepatan penuaan pada sel-sel myotube, konsisten dengan fenotipe otot rangka yang menua. Studi mekanisme lebih lanjut menunjukkan bahwa NPNT, sebagai efektor hilir METTL3, memainkan peran dalam menjaga stabilitas sel-sel otot rangka, sementara ekspresi METTL3 atau komplemen NPNT yang dimediasi vektor Lentivirus dapat menunda penuaan sel-sel myotube manusia sampai batas tertentu. Akhirnya, melalui pengobatan dengan inhibitor aktivitas enzim METTL3 dan ekspresi berlebih dari mutan aktivitas enzim METTL3, studi tersebut mengonfirmasi bahwa METTL3 meningkatkan ekspresi NPNT dan menjaga homeostasis sel-sel myotube dengan cara yang bergantung pada m6A. Ditemukan juga bahwa protein pengikat m6A IGF2BP1 dapat mengikat dan menstabilkan mRNA NPNT yang dimodifikasi oleh m6A.
Singkatnya, penelitian ini mengungkap perubahan modifikasi m6A yang dinamis pada tiga organ/jaringan primata yang penting selama penuaan fisiologis dan hubungannya dengan homeostasis ekspresi gen, dan menjelaskan peran dan mekanisme jalur METTL3-m6A-NPNT dalam mempertahankan homeostasis otot rangka manusia. Penelitian ini telah memperdalam pemahaman para ilmuwan tentang keterlibatan m6A dalam mempertahankan homeostasis fungsi organ manusia dan mekanisme regulasi transkripsi epigenetik dari penuaan. Penelitian ini menyediakan platform sistematis untuk mengintegrasikan model organ primata dan sistem turunan sel punca manusia secara efektif untuk mengeksplorasi penuaan otot rangka, dan menyediakan target molekuler potensial dan strategi intervensi untuk menunda penuaan otot rangka atau mengobati penyakit degeneratif otot rangka terkait usia seperti sarkopenia.
Pekerjaan tersebut diselesaikan oleh Institut Zoologi, Institut Genomik Beijing, Institut Inovasi Sel Punca dan Pengobatan Regeneratif Akademi Ilmu Pengetahuan Tiongkok, Rumah Sakit Xuanwu Universitas Kedokteran Ibukota, dll. Pekerjaan penelitian tersebut telah menerima dukungan dari Kementerian Sains dan Teknologi, Yayasan Ilmu Pengetahuan Alam Nasional Tiongkok, dan Akademi Ilmu Pengetahuan Tiongkok.
