Dalam beberapa tahun terakhir, penerapan sistem MAH di China juga secara langsung mendorong inovasi obat baru. Inovasi biofarmasi China sedang berjalan lancar, dan hampir 3000 perusahaan biotek secara bertahap bergerak menuju menjadi "pemegang sertifikat B" dengan terus mempromosikan proyek Litbang. cdmo yang dipesan Mah (R & D plus produksi) telah menjadi tren yang tak tertahankan. Produksi yang ditugaskan MAH kemungkinan akan menjadi "outlet berikutnya" untuk perkembangan pesat industri farmasi China!
Berikut beberapa link penting dalam proses kerjasama antara MAH dan cdmo:
01 Audit keselamatan
Cdmo disebut "kontrak R & D dan organisasi produksi", dan juga merupakan perusahaan R & D dan produksi obat yang ditugaskan. Baik itu laboratorium R & D, pabrik produksi atau bengkel produksi, "mengutamakan keselamatan", dan keselamatan adalah garis hidup perusahaan. Mah harus selalu mengutamakan keselamatan dalam audit perusahaan cdmo. Ketika MAH mengaudit bahwa ada potensi bahaya keselamatan di laboratorium R & D cdmo, itu juga akan diajukan untuk diperbaiki. Lagi pula, tidak ada dasar untuk kepercayaan tanpa keamanan. Setelah data R&D hilang karena faktor keamanan seperti kebakaran, proyek R&D yang dipercayakan dan investasi besar juga akan "terhanyut"; Jika pabrik produksi dan bengkel perusahaan cdmo juga memiliki bahaya besar yang tersembunyi dari keselamatan, perlindungan lingkungan dan kesehatan kerja (EHS), mereka dapat dihukum oleh departemen nasional terkait, yang mengakibatkan penutupan atau bahkan kebangkrutan. MAH juga tidak akan mampu menyediakan pasokan yang stabil, dan perusahaan akan kehilangan lebih banyak daripada keuntungannya.
02 Audit kualitas
Audit kualitas adalah langkah kunci untuk menentukan apakah MAH dan cdmo bekerja sama. Mah dan cdmo memiliki tiga status kemampuan. Pertama, MAH dan cdmo kuat. Sistem kedua belah pihak yang sehat, dan kombinasi yang kuat dan kuat adalah jaminan yang paling untuk kualitas obat; Kedua, MAH kuat dan cdmo lemah. Misalnya, beberapa perusahaan besar dengan skala sertifikat mempercayakan lembaga litbang untuk mengembangkan produk baru; Ketiga, MAH dan cdmo lemah, sehingga kualitas produk yang dipesan mengkhawatirkan. Tingkat kualitas audit juga sepenuhnya mencerminkan apakah MAH dapat mengawasi tingkat cdmo.
Jenis MAH pertama kuat dan cdmo kuat. Kedua belah pihak dapat memiliki banyak bisnis dan belajar dari satu sama lain, tetapi pada akhirnya terserah MAH untuk membuat keputusan. Bagaimanapun, MAH adalah orang pertama yang bertanggung jawab atas kecelakaan produk; Kedua, MAH kuat dan cdmo lemah. MAH dapat sepenuhnya menemukan masalah melalui audit, baik bukan cdmo ini, atau membantunya meningkatkan levelnya untuk mencapai kualitas produk yang dipercayakan secara terkendali; Jenis kelemahan MAH yang ketiga dan kelemahan cdmo dapat mengundang pihak ketiga yang berkompeten untuk meningkatkan tingkat pengawasan MAH dan tingkat implementasi sistem mutu yang dipercayakan cdmo.
Pada September 2021, FDA juga mengeluarkan surat peringatan kepada perusahaan lokal karena pengawasan yang merugikan dari cdmo. Pada pertengahan April, FDA memeriksa laboratorium lingkaran dan menemukan bahwa ia kekurangan pengawasan dan prosedur yang tepat untuk mengelola CDMO untuk produksi, pengemasan dan distribusi obat-obatan. CDMO gagal meninjau catatan produksi batch untuk pelepasan setiap batch produk jadi sesuai kebutuhan, dan juga mengubah label produk obat yang ditarik karena penanganan keluhan konsumen. Surat peringatan FDA mengingatkan Laboratorium lingkaran tentang "pengawasan yang tidak memadai" dari cdmo, Mereka harus "pada akhirnya bertanggung jawab atas kegiatan cGMP yang mereka lakukan".
03 Kemampuan R & D dan pencocokan kapasitas
Ketika MAH bekerja sama dengan sebuah cdmo, seringkali cdmo ini memiliki kemampuan R&D yang kuat untuk mengembangkan produk tersebut dan memiliki keunggulan dibandingkan yang lain. Misalnya, MAH langsung membeli produk pipa cdmo yang sedang dikembangkan, atau cdmo mengkhususkan diri pada target mutakhir, atau mengembangkan jenis obat pengobatan penyakit tertentu yang beradaptasi dengan pipa penjualan MAH, atau obat inovatif, saya juga obat, obat generik dan kategori lainnya, serta cdmo di mikrosfer, liposom, nanocrystals Singkatnya, kemampuan R & D dan kekuatan cdmo juga menentukan kedalaman dan panjang kerjasama antara MAH dan cdmo. "Tanpa berlian, saya tidak berani melakukan penelitian dan pengembangan porselen."
Alasan lain mengapa MAH dan cdmo dapat bekerja sama adalah kesesuaian penuh antara kapasitas produk dan keunggulan biaya. Cdmo harus memiliki bengkel produksi (production line) untuk produksi produk ini. Setelah evaluasi, dapat diproduksi sejalan. Jika itu adalah bahan aktif dengan tingkat OEB yang lebih tinggi, kemungkinan cdmo memiliki isolator yang cocok. Jika sediaan tidak dapat sejalan, seperti jarum suntik steril atau jarum pengeringan beku, apakah dapat dievaluasi untuk menggunakan kantong sediaan larutan sekali pakai, dua set peralatan sub pengemasan, dll. Jika keluarannya sangat besar atau varietasnya intensif dibeli di masa depan, juga perlu untuk mengevaluasi apakah cdmo memiliki kapasitas yang cukup untuk MAH. Dari perspektif pasokan asuransi, ketika MAH dan cdmo menandatangani perjanjian kerjasama R&D, mereka harus menentukan dalam perjanjian bagaimana cdmo akan menjamin kapasitas komersial di masa depan, seperti berapa banyak kapasitas yang dijanjikan untuk dikosongkan atau berapa banyak lini produksi. itu akan dibangun untuk memenuhi kebutuhan volume produk MAH di masa depan. Tentu saja, di era ketika China dibayar oleh dana asuransi kesehatan nasional, bagaimana mencapai harga yang hemat biaya juga merupakan masalah umum yang harus dihadapi MAH dan cdmo. Hanya dengan memperluas batch dan menghemat setiap sen dari biaya, mungkinkah bersaing di pasar untuk mendapatkan keunggulan kompetitif terbesar, dan juga mungkin untuk bertahan dan tertawa sampai akhir.
01 Perjanjian titipan
Perjanjian penelitian: ketika MAH bekerja sama dengan cdmo di awal, seringkali pengembangan produk baru, jadi menandatangani perjanjian penelitian yang ditugaskan adalah langkah pertama. Mah paling penting hanya ketika sepenuhnya mengaudit cdmo. Mah audit dapat memiliki tim audit yang akrab dengan kualitas R & D dan kualitas produksi, atau mengundang pihak ketiga untuk mengaudit. Sistem mutu R & D dan integritas data laboratorium R & D cdmo adalah dua aspek yang paling menjadi fokus audit. Kualitas produk R & D harus sesuai dengan persyaratan yang relevan dari ichq10, dari pengembangan obat, transfer teknologi, produksi komersial, delisting produk, kepatuhan klinis dengan GCP dan manajemen obat uji klinis, diikuti oleh GMP. Elemen manajemen mutu (PQS) meliputi kinerja proses dan sistem pemantauan kualitas produk, sistem koreksi dan pencegahan, sistem manajemen perubahan, tinjauan manajemen, dan peningkat kualitas adalah manajemen risiko kualitas dan manajemen pengetahuan. Perjanjian penelitian terutama mencakup ruang lingkup penelitian yang ditugaskan, hak dan kewajiban kedua belah pihak, tonggak kemajuan penelitian, kriteria penerimaan, dan biaya R & D terkait yang dibayarkan. Kemajuan dan kualitas R&D tidak bertentangan, dan harus saling melengkapi. Kemajuan tanpa kualitas akan menyebabkan penolakan proyek oleh negara, dan keberhasilan dan kerugian akan runtuh.
Perjanjian produksi: ketika pengembangan produk baru mencapai batch validasi proses, kerjasama antara MAH dan cdmo telah mencapai tahap komersialisasi. Perjanjian produksi yang ditugaskan terutama mencakup nama dan spesifikasi produk yang ditugaskan, hak dan kewajiban kedua belah pihak, harga satuan pemrosesan yang ditugaskan, dll. Pertimbangan yang paling penting adalah apakah kapasitas cdmo dapat memenuhi pertumbuhan tahunan yang diharapkan dari MAH produk setelah disetujui untuk didaftarkan. Kedua belah pihak harus berdiskusi secara mendalam terkait hal ini. Cdmo juga akan memiliki idenya sendiri, yang akan memastikan MAH memiliki output tahunan dasar. Harga satuan pemrosesan yang dipercayakan harus dikaitkan dengan produksi tahunan, seperti produk injeksi, batch produksi 100000 dan 10000 tidak akan banyak meningkatkan biaya, Kedua belah pihak akan menemukan keseimbangan yang dapat diterima antara kapasitas produksi dan harga satuan. Selain batch validasi proses, perjanjian produksi juga akan memiliki uji coba awal, batch teknik, dll., dan akan ada produksi batch dinamis untuk memenuhi pendaftaran dan verifikasi lokasi produksi. Pada saat ini, kedua belah pihak harus mempertimbangkan apakah akan "menggabungkan keduanya dalam satu" dengan pemeriksaan kepatuhan GMP. Bagaimanapun, menurut peraturan yang ada, batch inspeksi dinamis dapat dijual setelah penilaian risiko.
Perjanjian kualitas: perjanjian kualitas yang sesuai akan ditandatangani apakah itu penelitian dan pengembangan yang ditugaskan atau produksi yang ditugaskan. Perjanjian tersebut akan memiliki manajemen nomor versi, dan dapat direvisi dan ditingkatkan jika perlu. Perjanjian mutu akan diperlukan selama pemeriksaan izin produksi B dan C, tempat pendaftaran dan pengembangan obat, tempat pendaftaran dan produksi, dan pemeriksaan kepatuhan GMP. Berhati-hatilah untuk tidak memiliki dua versi perjanjian pada saat yang bersamaan, tetapi hanya versi efektif saat ini yang dapat diberikan. Perjanjian mutu dapat disusun dan direvisi dengan mengacu pada pedoman perjanjian mutu untuk produksi obat yang ditugaskan (versi 2020) yang diselenggarakan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Negara pada bulan September 2020, yang digunakan untuk membimbing dan mengawasi MAH dan CDMO dalam memenuhi persyaratannya. kewajiban jaminan mutu obat. Perjanjian kualitas menetapkan secara rinci berbagai tanggung jawab kualitas pemegang dan wali amanat. MAH tidak mempercayakan kewajiban dan tanggung jawab yang hanya dapat dilakukan oleh MAH kepada cdmo melalui perjanjian mutu. Cdmo tidak akan mempercayakan kembali produksi, tetapi dapat mempercayakan ulang pemeriksaan jika tidak ada kondisi. Fokus kesepakatan kualitas: perubahan cdmo, penyimpangan, bagaimana oos/oot dikelola dan siapa yang membuat keputusan akhir; Apakah inspeksi produk jadi (persiapan) yang dipercayakan dipercayakan kepada perusahaan produksi perlu memiliki semua kondisi inspeksi; Apakah MAH harus mengirim personel ke pabrik untuk pengawasan saat memulai produksi; Apakah proses pelepasan pabrik dan pelepasan pemasaran produk sesuai dan lancar.
02 Manajemen dokumen
Mah adalah lisensi produksi a atau B, dan sistem manajemen mutu pemegang harus ditetapkan, pertama-tama, sistem dokumen manajemen perusahaan harus ditetapkan; Perusahaan sertifikat adalah produsen obat, dan yang paling penting adalah sistem GMP. Ini menetapkan struktur dokumen yang mirip dengan enam sistem produksi FDA, jaminan kualitas, kontrol kualitas, penyimpanan bahan, fasilitas dan peralatan, dan label kemasan. Selain itu, wali amanat yang dipercayakan oleh pemegang untuk komunikasi dan pengawasan bisnis juga perlu menambahkan dokumen terkait; Namun, sertifikat B tidak memiliki persyaratan produksi obat dan pada dasarnya tidak perlu menetapkan dokumen GMP dari pabrikan, tetapi dokumen manajemen mutu sertifikat B yang sesuai perlu ditetapkan pasal demi pasal dengan mengacu pada titik pemeriksaan bagi pemegang izin edar obat ( Draf Eksposur); Jika sertifikat B dipegang oleh lembaga litbang, maka sertifikat B juga harus memiliki sistem manajemen mutu litbang sendiri.
Cdmo termasuk R & D yang dipercayakan dan produksi yang dipercayakan. Produksi yang dipercayakan sesuai dengan lisensi produksi C (produksi yang dipercayakan), dan R&D yang dipercayakan sesuai dengan bisnis silang. Penelitian dan pengembangan obat inovatif umumnya memerlukan penelitian dasar, penelitian pembentukan obat, bahan baku atau larutan stok. Setelah membuat persiapan, penelitian farmasi CMC, penelitian toksikologi farmakologis, penelitian klinis dan persetujuan untuk pemasaran diperlukan. Pada setiap tahap, dokumen manajemen mutu yang sesuai perlu dibuat sesuai dengan ruang lingkup penelitian, seperti sistem GLP untuk hewan percobaan, sistem GCP untuk uji klinis, dan sistem GMP dari validasi proses hingga produksi komersial. Mah perlu bertanggung jawab atas seluruh siklus hidup manajemen obat, pemasaran obat secara klinis dan komersial, dan penetapan GVP dan GVP farmakovigilans klinis untuk pengobatan reaksi dan keluhan pasca pemasaran.
Berikut daftar dokumen penelitian dan pengembangan sistem mutu farmasi dan sistem dokumen GMP:
Sistem mutu farmasi R & D: termasuk dokumen manajemen proses R & D (SMP), yang digunakan untuk menstandarisasi manajemen proyek R & D; SMP manajemen operasi, seperti standarisasi personel, dokumen, QA, peralatan, material, QC, sistem komputer, EHS dan modul bisnis lainnya; SOP teknologi operasi digunakan untuk standarisasi operasi eksperimental. Ini juga mencakup catatan dan formulir, seperti akun standar, catatan eksperimental, dan laporan eksperimental. Terakhir, template registrasi digunakan untuk membakukan penulisan materi deklarasi CTD.
Sistem dokumen GMP (perusahaan manufaktur obat): dapat dibagi menjadi tiga tingkatan. Dokumen tingkat atas dapat mencakup manual mutu, dokumen pemilik pabrik, manual farmakovigilans, dll., Dokumen tingkat menengah dapat mencakup standar manajemen, standar teknis, standar kerja, dan dokumen tingkat bawah dapat berupa SOP dan catatan terkait. Diantaranya diperlukan dokumen dokumen pengelolaan (termasuk arsip), meliputi penyusunan dokumen, review, persetujuan, reproduksi, penerbitan, pelatihan, pelaksanaan, pembatalan, revisi, daur ulang, pemusnahan, penyimpanan dokumen, backup, peminjaman dan kegiatan lainnya, sehingga untuk memastikan ketertelusuran dokumen.
02 Alih teknologi
Apa itu alih teknologi?
Dalam pedoman GMP China 2010 (volume sistem manajemen mutu), alih teknologi obat mengacu pada proses transfer pengetahuan, teknologi dan produk terkait serta proses obat dari pihak R&D atau pemegang ke penerima. Dalam sistem manajemen mutu ICH Q10, alih teknologi mengacu pada transfer pengetahuan yang diperoleh dalam penelitian dan pengembangan serta produksi produk dan proses di dalam dan di antara pabrik produksi, yang telah mencapai tujuan produksi produk. Pengetahuan ini meletakkan dasar untuk proses produksi, strategi pengendalian, metode validasi proses dan perbaikan berkelanjutan.
Mah dan cdmo dapat memiliki beberapa bentuk transfer teknologi. Pertama, MAH sendiri merupakan lembaga penelitian dan pengembangan yang saat ini sedang digalakkan oleh negara dan paling b-sertifikat pada tahap ini. Jika produk baru dikembangkan oleh lembaga R & D mereka sendiri, mereka perlu mentransfer teknologi ke produsen cdmo. Kedua, MAH sendiri tidak memiliki R&D maupun produksi. Perusahaan semacam itu sering didirikan oleh individu penjualan, atau diubah dari perusahaan perdagangan farmasi dan industri non farmasi. R & D produk baru dipercayakan ke cro, dan produksi dipercayakan ke cdmo. Dengan cara ini, teknologi perusahaan cro perlu ditransfer ke pabrik produksi cdmo. Ketiga, MAH tidak memiliki R & D maupun produksi, dan R & D serta produksi produk baru semuanya dilakukan oleh perusahaan cdmo. Dengan demikian, transfer teknologi dalam cdmo perlu dilakukan oleh lembaga litbang dan pabrikan. Keempat, MAH sendiri adalah sertifikat, dan ada juga lembaga litbang. Sertifikat dapat dikembangkan oleh lembaga R & D secara internal, dan kemudian teknologi internal ditransfer ke pabrik produksi internal, dan teknologi pabrik produksi internal ditransfer ke pabrik produksi cdmo. Harus ada bentuk lain dari alih teknologi, yang tidak lagi lengkap.
Transfer teknologi umumnya mencakup proses transfer berikut: pertama, MAH dan cdmo menandatangani perjanjian kerahasiaan teknologi; Kedua belah pihak membentuk tim proyek dan merumuskan rencana proyek; Membandingkan dan mengevaluasi kesenjangan antara kondisi produksi kedua belah pihak, dan menerapkan analisis dan pengendalian risiko; Pengalih harus mengeluarkan data teknis (termasuk proses teknis dan metode analisis), dan pihak penerima harus menyusun dokumen, catatan, dan skema seperti prosedur proses dan standar kualitas, yang harus ditinjau dan disetujui bersama oleh kedua belah pihak; Selanjutnya, Anda dapat mengonfirmasi bahan yang diperlukan untuk transfer, termasuk audit pemasok, pembelian, penempatan pesanan, dan kedatangan bahan akhir; Menyelesaikan transfer metode analitis (termasuk perbandingan, verifikasi/konfirmasi sebagian, validasi ulang, pengecualian, dll.) sebelum proses transfer; Kemudian masukkan proses "kembali" pengembangan, seperti uji skala kecil, uji percontohan, batch skala besar, batch teknik, dll; Sebelum validasi proses produk, perlu dipastikan apakah fasilitas dan peralatan pabrik, sterilisasi, filtrasi, proses aseptik (simulasi pengisian, penyegelan, dll.), sistem komputerisasi, dll. telah lulus validasi dan memenuhi kondisi validasi proses; Melakukan penilaian risiko pada produk collinear, dan melakukan verifikasi pembersihan bila diperlukan; Bagian penting terakhir adalah validasi proses, inspeksi stabilitas, dll; Mah dan cdmo bersama-sama menyelesaikan, meninjau dan menyetujui semua penilaian dan laporan; Selesaikan laporan ringkasan transfer teknologi dan akhiri proyek transfer teknologi.
01 Operasi normal sistem
Setelah transfer teknologi MAH dan cdmo yang berhasil, produk baru dapat tunduk pada verifikasi pendaftaran situs pengembangan dan situs produksi Biro Nasional, atau tautan "dua dalam satu" Biro Provinsi dapat lulus inspeksi kepatuhan GMP. MAH memperoleh lisensi produksi A atau B, cdmo memperoleh lisensi produksi C, dan kedua belah pihak memasuki operasi Komisi produksi harian. Untuk menjamin berjalannya sistem manajemen mutu kedua belah pihak secara normal dan baik, maka perlu dilakukan pengelolaan terhadap perubahan, penyimpangan, oos/oot dan CAPA kedua belah pihak, serta secara terus menerus meningkatkan dan meningkatkan tingkat manajemen mutu kedua belah pihak.
Manajemen perubahan: MAH adalah subjek yang bertanggung jawab atas perubahan tersebut, dan harus mengevaluasi secara komprehensif dampak perubahan terhadap keamanan, efektivitas dan pengendalian mutu obat sesuai dengan ketentuan yang relevan dari Biro Nasional. Baik MAH dan cdmo perlu menetapkan prosedur kontrol perubahan. Tingkat risiko perubahan terkait produk yang dipercayakan harus dievaluasi oleh MAH, dan cdmo harus dievaluasi oleh MAH dan ditinjau secara tertulis dan disetujui oleh kedua belah pihak sebelum perubahan diterapkan. Jika perlu diajukan ke Biro Provinsi atau disetujui oleh CDE Biro Nasional, MAH harus menyerahkan bahan aplikasi untuk studi perubahan setelah sepenuhnya mengubah studi sesuai dengan pedoman peraturan perundang-undangan yang relevan seperti pedoman teknis untuk studi perubahan obat kimia yang terdaftar, obat tradisional Tiongkok dan produk biologis
